Una polvere gialla in una piccola ampolla di vetro: il Salvarsan prometteva di curare la sifilide, ma in sè conteneva arsenico. Come poteva un elemento chimico storicamente associato agli avvelenamenti diventare un farmaco? La risposta nacque dalla ricerca di un equilibrio difficile: colpire il batterio risparmiando il più possibile il paziente.
La sifilide e il limite del mercurio
La sifilide è un’infezione causata dal Treponema pallidum, un batterio a forma di spirale. Senza trattamento questa malattia infettiva può danneggiare diversi organi, compresi cuore e sistema nervoso; il coinvolgimento neurologico inoltre può verificarsi in qualsiasi fase. La sua storia riguardava (e riguarda) persone di ogni classe sociale, al di là degli stereotipi che molto spesso la confinarono come una malattia dei postriboli.
Per secoli per curarla si impiegarono preparati al mercurio. Alcune lesioni con questo trattamento potevano migliorare, ma il mercurio non portava mai all’eliminazione dell’infezione. Anche il decorso naturale della malattia poteva far scomparire temporaneamente i sintomi. Il trattamento con il mercurio rimaneva quindi empirico, tossico e poco affidabile.
Ma perchè in qualche modo funzionana? I composti del mercurio si legavano a gruppi contenenti zolfo presenti nelle proteine batteriche e potevano alterarne il funzionamento. È questa la base della loro azione antimicrobica, ma è la stessa che al contempo provoca danno nelle cellule umane. Enzimi e sistemi di protezione cellulare infatti non appartengono soltanto ai microbi ma sono propri anche del nostro organismo.
Dai coloranti all’idea del «proiettile magico»
Paul Ehrlich (1854–1915), medico e ricercatore tedesco, nei primi anni del Novecento aveva iniziato ad osservare come i coloranti sintetici si legassero in modo stretto ad alcune strutture cellulari. Quella loro selettività suggeriva una domanda: si potevano sviluppare sostanze che avessero una maggiore affinità per le strutture degli agenti infettivi rispetto a quelle dei tessuti del paziente? Tutto venne riassunto nel concetto rivoluzionario di «proiettile magico» cioè nella ricerca di un farmaco capace di colpire l’agente di malattia ma non l’organismo stesso.
Nel suo laboratorio di Francoforte si erano iniziati a studiare i derivati dell’Atoxyl, un composto arsenicale usato contro la tripanosomiasi africana, la malattia del sonno. Il nome rassicurante quello di questo farmaco che tuttavia non ne cancellava i rischi, fra cui i gravi danni alla vista che questo composto provocava. Modificare la struttura chimica diventava quindi imperativo per cercare un rapporto migliore fra l’attività del farmaco contro il batterio e la tossicità sull’organismo che quel batterio lo “ospitava”.
Il composto 606 diventa Salvarsan
Il chimico Alfred Bertheim (1879–1914) – nel laboratorio di Ehrlich – contribuì notevolmente alla sintesi di numerosi composti arsenicali. Il batteriologo giapponese Sahachirō Hata (1873–1938) fu invece colui che ne valutava l’azione sperimentale. Nel 1909, quando provò il composto 606 sui conigli infettati con la sifilide rimase estremamente sorpreso. Per la prima volta i conigli recuperavano salute e stavano meglio segno della forte attività del composto contro il Treponema.
Eppure questa sostanza non era sconosciuta ad Ehrlich. Era stata scartata da lui stesso nel 1907 dopo precedenti prove su altre malattie. Il cambio di bersaglio ne rivelò il valore e insegnava a noi tutti anche una grande lezione: un risultato deludente su una malattia non equivaleva a un giudizio definitivo su ogni possibile utilizzo. Tuttavia, il successo negli animali ancora non dimostrava né l’assenza di tossicità né automaticamente l’efficacia nell’uomo. Seguirono quindi sperimentazioni cliniche sull’essere umano, prima della sua commercializzazione nel 1910 come Salvarsan.
L’arsfenamina (o composto 606) offriva un concreto progresso rispetto ai trattamenti precedenti, soprattutto nella sifilide precoce. Le lesioni trattate con arsfenamina potevano migliorare rapidamente, ma il trattamento e il controllo dell’infezione con questo composto chimico richiedevano una notevole attenzione.
Un farmaco che poteva colpire anche il paziente
L’azione degli arsenicali è stata collegata alla loro interazione con gruppi contenenti zolfo (gruppi sulfidrilici) sulle proteine batteriche. Questa reattività poteva interessare anche le proteine umane, interferendo con enzimi e difese antiossidanti del nostro organismo. Preparazione e somministrazione dell’ arsfenamina aggiungevano difficoltà; potevano verificarsi infatti reazioni gravi, danni ai tessuti e un efficacia diminuita. Per questo la ricerca per trovare composti migliori non cessò mai. Fu così che si mise a punto nel 1912 il Neosalvarsan più solubile in acqua ma meno tossico e poi altri composti arsenicali associati con composti del bismuto.
Negli anni Quaranta, una linea di ricerca distinta mise a punto la penicillina che offriva un trattamento per la sifilide molto meno tossico e più efficace e questo fece sì che fosse scelta al posto dei trattamenti precedenti. Il Salvarsan aveva aperto una strada, mostrando insieme il valore e il limite della selettività: uccidere un microbo non basta. Bisognava anche salvare e non danneggiare chi quel microbo lo ospitava.
Fonti e approfondimenti
- Science History Institute, Paul Ehrlich: coloranti, ricerca sugli arsenicali e sviluppo del Salvarsan.
- NobelPrize.org, Paul Ehrlich – Biographical: composto accantonato nel 1907 e lavoro di Hata.
- CDC, Syphilis – STI Treatment Guidelines: agente causale, manifestazioni e trattamento.
- ATSDR, Background Information for Mercury and Methylmercury: legame del mercurio alle proteine e tossicità.
- National Research Council, Biologic Effects of Arsenic on Plants and Animals; studio sperimentale Comparison of Proteomic Responses as Global Approach to Antibiotic Mechanism of Action Elucidation (2021): arsenicali e limiti della conoscenza del meccanismo del Salvarsan.
- Felipe Martínez-Fernández, Wellcome Collection, When syphilis met its magic bullet (2026): contesto storico e iconografico.
